typ inhibice, kdy je enzym nevratně modifikován chemickou reakcí s inhibitorem. Obvykle dochází ke změně chemické struktury vazebných nebo katalytických skupin v aktivním centru enzymu. Např. sulfhydrylové skupiny cysteinu mohou být inaktivovány silnou vazbou iontů těžkých kovů, hydroxylové skupiny serinu modifikovány esterovou vazbou (se zbytkem kyseliny) či železo v hemové skupině zablokováno vazbou kyanidových iontů. Mnohé jedy působí jako inhibitory, když nevratně „zničí” klíčové enzymy metabolických nebo signálních drah; tento princip byl zneužit pro přípravu bojových chemických látek.